Tehnologija za brzo repliciranje ljudskog starenja

Više od milijardu ljudi diljem svijeta starije je od 60 godina, a predviđa se da će se stanovništvo više nego udvostručiti do 2050. godine. No, kako sve više ljudi živi u 60-ima, 70-ima i 80-ima, zdravstveni sustavi diljem svijeta mogli bi se suočiti s novim izazovima dok pokušavaju upravljati povezanim porastom bolesti povezanih sa starenjem.

Metabolički biolog Andreas Stahl i istraživačica dugovječnosti Irina Conboy tvrde da starenje globalne populacije naglašava potrebu za razumijevanjem starenja kao biološkog procesa i kako ga se može usporiti ili preokrenuti. Međutim, razvoj terapija za dugovječnost skup je, a nedostatak brzih i pouzdanih alata za proučavanje ljudskog starenja može otežati testiranje ovih terapija sljedeće generacije.

Iako životinjski modeli mogu pružiti važne podatke, često postoje mnoga upozorenja pri primjeni tih nalaza na ljudsku biologiju tijekom ispitivanja.

U prvoj studiji te vrste objavljenoj danas u časopisu Nature Biomedical Engineering, sadašnji i bivši znanstvenici s američkog Sveučilišta UC Berkeley, detaljno opisuju način ubrzavanja biološke starosti ljudskog masnog i jetrenog tkiva korištenjem minijaturiziranog sustava organa na čipu.

Za samo četiri dana, istraživači su uspjeli oponašati, s visokom fiziološkom točnošću, otprilike 40 godina starenja na tkivu dobivenom iz induciranih pluripotentnih matičnih stanica. Ova nova tehnologija mogla bi istraživačima olakšati razumijevanje mehanizama starenja i probir terapija za dugovječnost bez čekanja godina na rezultate.

Izrađen u QB3-Berkeley centru za biomolekularnu nanotehnologiju u Stanley Hallu, organ na čipu koji je razvio Stahl laboratorij oponaša vezu ljudskog tijela između masnog tkiva i jetre. Ova interakcija ima velike implikacije za metaboličko zdravlje, jer masno tkivo - posebno visceralna masnoća koja okružuje organe - oslobađa hormone i metabolite koji putuju izravno u jetru putem krvotoka.

Ti se signali mijenjaju s godinama i doprinose nastanku stanja poput nealkoholne masne bolesti jetre, inzulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2. 

U Stahl-ovim čipovima, masne i jetrene stanice dobivene iz ljudskih induciranih pluripotentnih matičnih stanica smještene su u odvojenim, ali međusobno povezanim komorama, što istraživačima omogućuje ponovno stvaranje komunikacije između organa.

Sitni kanali omogućuju protok tekućine bogate hranjivim tvarima između dva tkiva, simulirajući način na koji krv prenosi molekule između organa. Sustavu su potrebne izuzetno male količine tekućine, djelić onoga što zahtijevaju tradicionalne metode stanične kulture - što omogućuje provođenje eksperimenata s ograničenim količinama ljudskog krvnog seruma.

Kako bi testirali može li sustav točno replicirati ljudsko starenje, istraživači su cirkulirali krvni serum donora u dobi od 62 i više godina kroz kanale koji sadrže novostvorene stanice masnog i jetrenog tkiva. Za usporedbu, istraživači su izložili kontrolnu skupinu stanica tkiva serumu mladih donora u dobi između 21 i 34 godine. Rezultati su bili zapanjujući.

Stanice izložene serumu starijih donora pokazale su kroničnu upalu, smanjenu sposobnost regulacije šećera u krvi i poremećen metabolizam masti. Mnoge od ovih promjena javljaju se kod ljudi tijekom desetljeća, ali u laboratoriju su ih istraživači uspjeli izazvati za samo četiri dana.

Stanice su također pokazale starenje, gdje stanična dioba prestaje i stanice počinju lučiti upalne molekule i druge znakove starenja.

Jednako iznenađujuća bila je brzina kojom se oksidativna oštećenja DNK nakupljala.

Kako bi potvrdili svoje nalaze, istraživači su razvili model strojnog učenja obučen na podacima o ekspresiji gena iz baze podataka stotina javno dostupnih uzoraka ljudskog tkiva.

Model je mogao odrediti starost uzorka s točnošću od 90 do 97%, ovisno o vrsti tkiva i biološkom spolu. Tkiva izvedena iz matičnih stanica izložena mladom serumu grupirala su se s uzorcima ljudi u tridesetima, dok su se ona izložena starom serumu podudarala s profilima ljudi u pedesetima.

Daljnja analiza otkrila je da je 10 najčešćih kategorija gena promijenjenih starenjem identično u ljudskom masnom tkivu i masnom tkivu izvedenom iz matičnih stanica korištenom u sustavu organa na čipu.

Studija je također otkrila da se starenje na čipu razlikuje ovisno o vrsti tkiva. Kada je staro masno tkivo spojeno s mladim, zdravim tkivom jetre, stanice jetre počele su same pokazivati ​​znakove starenja. 

Testovi na čipu također su otkrili kako se obrasci starenja razlikuju ovisno o spolu. Unatoč korištenju genetski identičnih tkiva dobivenih iz matičnih stanica, masno tkivo tretirano muškim serumom pokazalo je jače upalne reakcije i izraženije markere starenja.

Stahl je primijetio da su ovi rezultati u skladu s dobro dokumentiranim opažanjem da muškarci imaju tendenciju bržeg starenja i kraćeg životnog vijeka.

Ženski serum, s druge strane, dao je varijabilnije rezultate i nižu prediktivnu točnost u modelu strojnog učenja - nalaz koji su istraživači pripisali složenijem hormonalnom krajoliku starenja žena, uključujući utjecaj menopauze.

Iako su istraživači prethodno koristili sustave organa na čipu za probir kandidata za lijekove za liječenje ljudskih genetskih bolesti, ova studija označava prvi put da su znanstvenici koristili čip za procjenu sposobnosti specifičnih terapija lijekovima za smanjenje starenja ljudskog tkiva.

Tim s Berkeleyja otkrio je da tkiva izložena oksitocinu pokazuju smanjenu upalu, smanjeno starenje i poboljšanu osjetljivost na inzulin. Hormon je također obnovio zdrav metabolizam masti i šećera sveobuhvatnije od bilo kojeg drugog testiranog tretmana. Stahl je rekao da su rezultati u skladu s ranijim studijama koje pokazuju da oksitocin može potaknuti preraspodjelu masti i smanjiti upalu kod miševa.

Najveća poboljšanja postignuta su izlaganjem starog masnog i jetrenog tkiva serumu mladih donora, pristupom koji je pionirski primijenjen na genetski identičnim miševima, ali s vrlo ograničenom prenosivošću na ljude.

Osim što je ovaj organ na čipu predstavio kao potencijalnu platformu za testiranje, istraživanje je identificiralo 11 novih biomarkera, bioloških pokazatelja koji prije nisu bili povezani sa starenjem, koji bi mogli poslužiti kao ciljevi za budući razvoj lijekova. Također su prvi put pokazali da znanstvenici mogu selektivno manipulirati ekspresijom gena unutar organa na čipu. Ovaj razvoj mogao bi omogućiti znanstvenicima da utišaju ili aktiviraju pojedinačne gene i promatraju učinke na starenje i pomlađivanje u stvarnom vremenu.

Istraživački tim je podnio patentnu prijavu za tehnologiju, a napori za komercijalizaciju sustava su u tijeku.