Masna prehrana stvara kancerogene stanice

Jedan od najvećih faktora rizika za razvoj raka jetre je prehrana bogata mastima. Nova studija istraživača s američkog tehnološkog instituta MIT otkriva kako masna prehrana preoblikuje stanice jetre i čini ih sklonijima kancerogenom oboljenju.

Istraživači su otkrili da se kao odgovor na prehranu bogatu mastima, zreli hepatociti u jetri vraćaju u nezrelo stanje slično matičnim stanicama. To im pomaže da prežive stresne uvjete koje stvara prehrana bogata mastima, ali dugoročno ih čini sklonijima kancerogenima.

„Ako su stanice prisiljene nositi se sa stresorom, poput prehrane s visokim udjelom masti, iznova i iznova, činit će stvari koje će im pomoći da prežive, ali uz rizik povećane osjetljivosti na tumorogenezu“, kaže Alex K. Shalek, ravnatelj Instituta za medicinsko inženjerstvo i znanosti (IMES), profesor na Odjelu za kemiju te član Kochovog instituta za integrativna istraživanja raka na MIT-u, Ragonovog instituta MGH, MIT-a i Harvarda te Broad instituta MIT-a i Harvarda.

Istraživači su također identificirali nekoliko transkripcijskih faktora koji, čini se, kontroliraju ovu reverziju, za koje vjeruju da bi mogli biti dobre mete za lijekove koji bi pomogli u sprječavanju razvoja tumora kod pacijenata s visokim rizikom.

Prehrana s visokim udjelom masti može dovesti do upale i nakupljanja masti u jetri, stanja poznatog kao steatotična bolest jetre. Ova bolest, koja može biti uzrokovana i širokim rasponom dugotrajnih metaboličkih stresova poput visoke konzumacije alkohola, može dovesti do ciroze jetre, zatajenja jetre i na kraju raka.

U novoj studiji, istraživači su željeli otkriti što se točno događa u stanicama jetre kada su izložene prehrani s visokim udjelom masti, koji se geni uključuju ili isključuju kako jetra reagira na ovaj dugotrajni stres.

Kako bi to postigli, istraživači su miševe hranili prehranom bogatom mastima i provodili sekvenciranje RNK pojedinačnih stanica njihovih jetrenih stanica u ključnim vremenskim točkama kako je bolest jetre napredovala. To im je omogućilo praćenje promjena u ekspresiji gena koje su se događale kako su miševi napredovali kroz upalu jetre, do ožiljavanja tkiva i na kraju raka.

U ranim fazama ove progresije, istraživači su otkrili da prehrana bogata mastima potiče hepatocite, najzastupljeniji tip stanica u jetri, da aktiviraju gene koji im pomažu da prežive stresno okruženje. To uključuje gene koji ih čine otpornijima na apoptozu i sklonijima proliferaciji.

Istovremeno, te su stanice počele isključivati ​​neke od gena koji su ključni za normalnu funkciju hepatocita, uključujući metaboličke enzime i izlučene proteine.

„Ovo zaista izgleda kao kompromis, davanje prioriteta onome što je dobro za pojedinačnu stanicu da ostane živa u stresnom okruženju, na štetu onoga što bi kolektivno tkivo trebalo raditi“, kaže Tzouanas.

Neke od tih promjena dogodile su se odmah, dok su se druge, uključujući smanjenje proizvodnje metaboličkih enzima, mijenjale postupnije tijekom duljeg razdoblja. Gotovo svi miševi na prehrani s visokim udjelom masti razvili su rak jetre do kraja studije.

Istraživači kažu da se čini da je veća vjerojatnost da će stanice postati kancerogene ako kasnije dođe do mutacije, jer su u nezrelom stanju.

„Te su stanice već aktivirale iste gene koji će im trebati da postanu kancerogene. Već su se udaljile od zrelog identiteta koji bi inače smanjio njihovu sposobnost proliferacije“, kaže Tzouanas. „Nakon što stanica primi pogrešnu mutaciju, tada stvarno kreće u utrke i već su stekle prednost u pogledu nekih od tih obilježja raka.“

Istraživači su također identificirali nekoliko gena koji, čini se, orkestriraju promjene koje vraćaju hepatocite u nezrelo stanje. Dok je ova studija bila u tijeku, lijek koji cilja jedan od tih gena (receptor hormona štitnjače) odobren je za liječenje teškog oblika steatotičke bolesti jetre zvane MASH fibroza. A lijek koji aktivira enzim koji su identificirali (HMGCS2) sada je u kliničkim ispitivanjima za liječenje steatotičke bolesti jetre.

Druga moguća meta koju je otkrila nova studija je transkripcijski faktor nazvan SOX4, koji je normalno aktivan samo tijekom fetalnog razvoja i u malom broju odraslih tkiva (ali ne i u jetri).

Nakon što su istraživači identificirali ove promjene kod miševa, pokušali su otkriti događa li se nešto slično kod ljudskih pacijenata s bolestima jetre. Kako bi to učinili, analizirali su podatke iz uzoraka tkiva jetre uzetih od pacijenata u različitim fazama bolesti. Također su proučavali tkivo ljudi koji su imali bolest jetre, ali još nisu razvili rak.

Te su studije otkrile sličan obrazac onome što su istraživači vidjeli kod miševa: ekspresija gena potrebnih za normalnu funkciju jetre smanjivala se s vremenom, dok su se geni povezani s nezrelim stanjima povećavali. Osim toga, istraživači su otkrili da mogu točno predvidjeti ishode preživljavanja pacijenata na temelju analize njihovih obrazaca ekspresije gena.

„Pacijenti koji su imali veću ekspresiju ovih gena koji podržavaju preživljavanje stanica, a koji se aktiviraju prehranom bogatom mastima, preživjeli su kraće nakon razvoja tumora“, kaže Tzouanas. „A ako pacijent ima nižu ekspresiju gena koji podržavaju funkcije koje jetra normalno obavlja, također preživljavaju kraće.“

Iako su miševi u ovoj studiji razvili rak unutar otprilike godinu dana, istraživači procjenjuju da se kod ljudi proces vjerojatno proteže na dulje razdoblje, moguće oko 20 godina. To će varirati među pojedincima ovisno o njihovoj prehrani i drugim čimbenicima rizika poput konzumacije alkohola ili virusnih infekcija, koje također mogu potaknuti povratak stanica jetre u nezrelo stanje.

Istraživači sada planiraju istražiti mogu li se neke od promjena koje se javljaju kao odgovor na prehranu s visokim udjelom masti poništiti povratkom normalnoj prehrani ili uzimanjem lijekova za mršavljenje poput GLP-1 agonista. Također se nadaju proučiti mogu li neki od transkripcijskih faktora koje su identificirali biti dobre mete za lijekove koji bi mogli pomoći u sprječavanju da oboljelo tkivo jetre postane kancerogeno.