Istraživači na pragu univerzalnog zmijskog protuotrova

Znanstvenici američkog Istraživačkog Instituta Scripps iz La Jolle, Kalifornija, razvili su antitijelo koje može blokirati učinke smrtonosnih toksina u otrovima velikog broja zmija pronađenih diljem Afrike, Azije i Australije.

Antitijelo, koje je štitilo miševe od inače smrtonosnog otrova zmija, uključujući crne mambe i kraljevske kobre, opisano je 21. veljače 2024. u časopisu Science Translational Medicine.

Novo istraživanje koristilo je oblike toksina proizvedenih u laboratoriju kako bi pregledalo milijarde različitih ljudskih protutijela i identificiralo ono koje može blokirati aktivnost toksina. Predstavlja veliki korak prema univerzalnom protuotrovu koji bi bio učinkovit protiv otrova svih zmija.

"Ovo protutijelo djeluje protiv jednog od glavnih toksina koji se nalaze u brojnim vrstama zmija koji pridonose desecima tisuća smrti svake godine", kaže stariji autor dr. Joseph Jardine, docent imunologije i mikrobiologije na Scripps Researchu. "Ovo bi moglo biti nevjerojatno vrijedno za ljude u zemljama s niskim i srednjim prihodima koje imaju najviše smrti i ozljeda od ugriza zmija."

Više od 100.000 ljudi godišnje, uglavnom u Aziji i Africi, umire od otrova zmijskog ugriza, što ga čini smrtonosnijim od većine zanemarenih tropskih bolesti. Trenutačni protuotrovi proizvode se imunizacijom životinja zmijskim otrovom, a svaki općenito djeluje samo protiv jedne vrste zmije. To znači da se mora proizvesti mnogo različitih protuotrova za liječenje ugriza zmija u različitim regijama.

Jardine i njegovi kolege prethodno su proučavali kako široko neutralizirajuća protutijela protiv virusa ljudske imunodeficijencije (HIV) mogu djelovati ciljajući na područja virusa koja ne mogu mutirati.

Shvatili su da je izazov pronalaska univerzalnog protuotrova sličan njihovoj potrazi za cjepivom protiv HIV-a. Baš kao što proteini HIV-a koji se brzo razvijaju pokazuju male međusobne razlike, različiti zmijski otrovi imaju dovoljno varijacija da se antitijela koja se vežu na jedno općenito ne vežu na druge. Ali poput HIV-a, zmijski toksini također imaju očuvane regije koje ne mogu mutirati, a antitijela koja ciljaju na njih mogla bi djelovati protiv svih varijanti tog toksina.

U novom radu, istraživači su izolirali i usporedili proteine ​​otrova iz raznih elapida, glavne skupine otrovnih zmija uključujući mambe, kobre i kraite. Otkrili su da vrsta proteina nazvana troprsti toksini (3FTx), prisutna u svim elapidnim zmijama, sadrži male dijelove koji izgledaju slično za različite vrste. Osim toga, 3FTx proteini se smatraju vrlo toksičnim i odgovorni su za paralizu cijelog tijela, što ih čini idealnom terapeutskom metom.

S ciljem otkrivanja antitijela za blokiranje 3FTx, istraživači su stvorili inovativnu platformu koja je stavila gene za 16 različitih 3FTx u stanice sisavaca, koje su potom proizvodile toksine u laboratoriju.

Tim se zatim okrenuo biblioteci od više od pedeset milijardi različitih ljudskih antitijela i testirao koja su se vezala na 3FTx protein iz mnogopojasnog kraita (također poznatog kao kineski krait ili tajvanski krait), koji je imao najviše sličnosti s drugim 3FTx bjelančevine.

To je suzilo njihovu potragu na oko 3800 antitijela. Zatim su testirali ta antitijela da vide koja također prepoznaju četiri druge varijante 3FTx. Među 30 protutijela identificiranih u tom pregledu, jedno se istaknulo kao najjače interakcije u svim varijantama toksina: protutijelo nazvano 95Mat5.

"Uspjeli smo zumirati vrlo mali postotak protutijela koja su bila unakrsno reaktivna za sve te različite toksine", kaže Irene Khalek, znanstvenica Scripps Researcha i prva autorica novog rada. 'Ovo je bilo moguće samo zahvaljujući platformi koju smo razvili za paralelni pregled naše biblioteke antitijela protiv više toksina.'

Jardine, Khalek i njihovi kolege testirali su učinak 95Mat5 na miševima kojima su ubrizgani toksini tajlandskog kraita, indijske kobre pljuvačice, crne mambe i kraljevske kobre. U svim slučajevima, miševi koji su istovremeno primili injekciju 95Mat5 nisu bili zaštićeni samo od smrti, već i od paralize.

Kada su istraživači točno proučavali kako je 95Mat5 tako učinkovit u blokiranju varijanti 3FTx, otkrili su da antitijelo oponaša strukturu ljudskog proteina na koji se 3FTx obično veže. Zanimljivo je da protutijela protiv HIV-a širokog djelovanja koja je Jardine prethodno proučavao također djeluju oponašajući ljudski protein.

"Nevjerojatno je da je za dva potpuno različita problema ljudski imunološki sustav došao do vrlo sličnog rješenja", kaže Jardine. "Također je bilo uzbudljivo vidjeti da možemo potpuno sintetski napraviti učinkovito antitijelo, jer nismo imunizirali nijednu životinju niti smo koristili zmije."

Iako je 95Mat5 učinkovit protiv otrova svih elapida, ne blokira otrov poskoka — druge skupine otrovnih zmija. Jardineina grupa sada traži široka neutralizirajuća antitijela protiv još jednog toksina elapida, kao i dva toksina zmija. Vjeruju da bi kombinacija 95Mat5 s ovim drugim antitijelima mogla pružiti široku pokrivenost protiv mnogih ili svih zmijskih otrova.  

“Mislimo da bi koktel ova četiri antitijela potencijalno mogao djelovati kao univerzalni protuotrov protiv bilo koje medicinski relevantne zmije na svijetu”, kaže Khalek.